無菌醫(yī)療器械工藝流程驗證和確認(rèn)

發(fā)布時間：2020/2/29 19:21:17 發(fā)布來源：9x5c.cn 作者：通翔顧問

2009年12月國家食品藥品監(jiān)督管理局[2009]834號文發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》，及835、836號文發(fā)布了無菌、植入醫(yī)療器械的生產(chǎn)實施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的要求，所有無菌、植入醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)2011年1月1日起要執(zhí)行此規(guī)范。對生產(chǎn)工藝進行驗證和確認(rèn)，是確保無菌產(chǎn)品安全有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。要求驗證和確認(rèn)是規(guī)范的一個重要特征，也是企業(yè)執(zhí)行規(guī)范的重點和難點。本文結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》要求，闡述如何開展驗證、確認(rèn)活動。

一驗證和確認(rèn)的概念

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》中對驗證和確認(rèn)規(guī)定了定義：
驗證：通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定；
確認(rèn)：通過提供客觀證據(jù)對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認(rèn)定。該定義與GB/T19000描述的基本一致。

二需要驗證或確認(rèn)的過程

在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定了相關(guān)的驗證或確認(rèn)的項目，歸納如下：

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三確認(rèn)或驗證的內(nèi)容

每個具體的過程，確認(rèn)/驗證的要求、方法和步驟不盡相同，但基本內(nèi)容都是一致的。主要包括：

1、安裝確認(rèn)(IQ)

    對供應(yīng)商所供技術(shù)資料的核查，對設(shè)備、備品備件的檢查驗收以及設(shè)備的安裝檢查，以確證其是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。
2、運行確認(rèn)(OQ)
   指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進行單機或系統(tǒng)的運行試驗，俗稱試車。運行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)能否達到設(shè)定要求的一系列活動。
3、性能確認(rèn)(PQ)
   證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。
   對輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)后再進行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)即是輔助系統(tǒng)驗證的終點。如：壓縮空氣系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)等，他們的性能確認(rèn)也是系統(tǒng)試運行，沒有模擬生產(chǎn)可言。
   就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認(rèn)系指通過系統(tǒng)聯(lián)動試車的方法，考察工藝設(shè)備運行的可靠性、主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果復(fù)現(xiàn)性的一系列活動。故其實際意義即指模擬生產(chǎn)。

四確認(rèn)/驗證舉例

（一）純化水系統(tǒng)的驗證
1、有關(guān)制水設(shè)備要求
1.1水管道的要求：
   純化水、注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用ABS 工程塑料，也有采用PVC、PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相適應(yīng)的管道材料，最好采用不銹鋼，尤以316L 型號為最佳。
   貯水容器(貯罐)要防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于化學(xué)品對貯罐消毒，貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑。
具體是：
   ①采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；
   ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器(呼吸器)，并可以加熱消毒或有夾套；
   ③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
   ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
   ⑤若充以氮氣，須裝0.2μm的疏水性過濾器過濾。
2、純化水系統(tǒng)確認(rèn)
2.1 純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)
（1）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件
    ①由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計參數(shù)；
    ②水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄；
    ③儀器儀表的檢定記錄；
    ④設(shè)備操作手冊及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程SOP。
（2）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容，依據(jù)生產(chǎn)要求確定。檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。
（3）儀器儀表的校準(zhǔn)純水處理裝置上所有的儀器儀表必須定期校驗或認(rèn)可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)。純水處理常用的儀表有：電阻(導(dǎo))儀、時間控制器、流量計、溫度控制儀／記錄儀、壓力表以及分析水質(zhì)用的各種儀器。
（4）操作手冊和SOP
     列出純化水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊和日常操作、維修、監(jiān)測的SOP清單。
2.2 純化水系統(tǒng)的運行確認(rèn)
    純化水系統(tǒng)的運行確認(rèn)是為證明該系統(tǒng)是否能達到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，所有的水處理設(shè)備均應(yīng)開動，運行主要的工作如下。
（1）系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測
（2）純化水水質(zhì)預(yù)先測試分析
3、純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)(驗證)
   純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，記錄日常操作的參數(shù)，如混合床的再生頻率，活性炭的消毒情況，貯水罐充水及放水的時間，各用水點及貯水罐進口水的溫度、電阻率，然后安排監(jiān)測，即狹義上的“驗證”。驗證需3周，包括3個驗證周期，每個驗證周期為5天(5個工作日，也可定為7天)。
    取樣頻率每次取樣前，必須先沖洗取水口，并建立起采樣以后使用時亦按此辦理。
    純化水貯水罐，在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
    總送水口，在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
    總回水口，在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
    各使用點，每個驗證周期取水1次，共3次(重新取樣除外)o 記錄使用點水溫。
4、合格標(biāo)準(zhǔn)
    純化水、注射用水質(zhì)分析主要有化學(xué)指標(biāo)、溫度、電阻率及微生物指標(biāo)。合格標(biāo)準(zhǔn)及分析方法應(yīng)按照中國藥典（2010）。

（二）清洗驗證

1、驗證方案的制定
制定清洗驗證方案時，應(yīng)考慮參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位。如何制訂驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)，即清潔劑最大允許殘留量的確定很重要。驗證方案必須符合一般驗證方案的共性要求。方案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：驗證目的、清洗規(guī)程、驗證人、確定參照物和限度標(biāo)準(zhǔn)（最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣點、殘留物限度的確定、微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)）、檢驗方法、取樣要求。
取樣與檢驗方法的選擇也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。首先，確定最終淋洗水取樣：淋洗水樣為大面積取樣方法，優(yōu)點是取樣面大。但當(dāng)溶劑不能在有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或者干結(jié)在設(shè)備表面時，水樣難以反映實際情況。對水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。其次，確定擦拭取樣：對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作有一定的要求。

五重新確認(rèn)/驗證的時機

確認(rèn)/驗證并不是一勞永逸的工作，除了要做好確認(rèn)/驗證，最重要的是要做好確認(rèn)/驗證狀態(tài)的維持，當(dāng)發(fā)生以下幾種情況，要進行再確認(rèn)/驗證。
1、當(dāng)質(zhì)量特性的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示出不良的趨勢，要查明原因，采取糾正措施并且考慮重新確認(rèn)/驗證；
2、過程/產(chǎn)品的任何變更，包括材料、程序的變更、設(shè)備、人員、環(huán)境等，都需要評估來確定這些變更的影響和重新考慮確認(rèn)/驗證；
3、在原料/加工過程中各種變化均可能出現(xiàn)，這些變化無法監(jiān)測或不能直接被評估（如滅菌過程），這些變化可能不斷的積累并影響過程確認(rèn)/驗證的狀態(tài)。此種類型的過程就需要考慮周期性的重新確認(rèn)。

參考文獻

[1] GB/T19000-2000.質(zhì)量管理體系·基礎(chǔ)和術(shù)語.
[2] GB/T19001-2008.質(zhì)量管理體系·要求.
[3] 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）及檢查管理辦法.
[4] 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）.
[5] GHTF.第3研究組—質(zhì)量管理體系.過程確認(rèn)指南—2004年1月.